学术快讯 14| AHM杂志发表综述《仿生构建三维肿瘤微环境：细胞球、类器官、肿瘤芯片》

香港城市大学杨梦甦教授团队于2023年3月在《Advanced Healthcare Materials》杂志发表综述文章，回顾了近年来仿生构建3D肿瘤微环境的研究进展，从肿瘤球、类器官和肿瘤芯片三个方向全面描述了其制备方法以及在重构体内肿瘤微环境、药物筛选和个性化医疗方面的应用。
 
 
 
论文题图
癌症是全世界死亡的主要原因之一，开发更有效的癌症治疗方法迫在眉睫。然而，由于副作用和疗效不足，候选抗癌药物在临床筛选中的成功率极低，只有不到4%的候选抗癌药物获得FDA批准，药物筛选效率如此之低的原因之一在于缺乏能够全面模拟肿瘤固有的复杂性和异质性的临床前模型。广泛使用的2D单层培养通量高、成本低，但无法重现肿瘤细胞与微环境之间的复杂相互作用。动物模型虽然提供了更复杂和实际的生理微环境，但仍然无法忠实地捕捉肿瘤微环境（TME）的关键信息，且成本较高、通量低、耗时、伴有伦理争议。相比之下，3D肿瘤模型可以在器官水平上捕获肿瘤的性质，在抗癌药物筛选中显示出巨大的潜力。近年来组织工程技术和微加工方法的革新，使得开发能够重建体内肿瘤微环境的复杂性并准确预测药物反应的新一代体外临床前模型成为可能。
体外3D肿瘤模型：球状体、类器官和肿瘤芯片
文章从生物医学工程的角度概述了三种先进的体外3D肿瘤模型的最新发展，包括球状体，类器官和芯片肿瘤。文章首先简述了TME的成分及其在肿瘤进展中的作用。随后描述了如何将这些工程模型用于模拟人类癌症的发生，进展和对治疗的反应。最后讨论了为工业和临床应用建立3D癌症模型的挑战和未来前景。
 
 
肿瘤微环境在肿瘤进展中的作用
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

肿瘤微环境（TME）是一个由细胞组分（如（异质癌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、间充质干细胞、免疫细胞等）和非细胞组分（细胞外基质、可溶性因子、间质压、缺氧等）构成的体系。TME不仅在肿瘤发生、进展和转移中起关键作用，而且显著影响治疗效果。例如，环境介导的耐药性是癌细胞与其邻近环境之间持续相互作用的结果。因此，创建3D体外模型以更好地获得肿瘤与其附近微环境之间的相互作用至关重要。

 

体外3D肿瘤模型：球状体、类器官和肿瘤芯片

 
球状体（Spheroids）
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

3D肿瘤球状体是通过体外3D细胞培养形成的微小癌细胞聚集体，可单独培养（同型球状体）或者将肿瘤细胞和基质细胞共同培养（异型球状体），球状体的生产方法可分为两种类型：无脚手架或基于脚手架的方法。目前，球状体可应用在检测免疫细胞和免疫检查点抑制剂之间相互作用、药物疗效、高通量药物筛选等方面。

 

肿瘤球状体模型

 
类器官（Organoids）
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

尽管肿瘤球状体已被广泛应用于研究癌症生长、侵袭和药物筛选，但它们无法复制原发性肿瘤组织的复杂生物学和临床特征，限制了它们在精确预测患者对化疗药物的特异性反应方面的应用。为了克服肿瘤球状体的局限，类器官已成为疾病建模、药物筛选和个性化医疗开发中的优秀工具。与球状体不同，肿瘤类器官是由患者样本生成的自组织3D多细胞结构，因此保留了患者体内相对应的关键结构和功能特征，这可能为临床提供一个具有前所未有的预测性的体外平台。类器官技术被认为是下一代肿瘤替代物，为包括肺、胸胰腺、结直肠、卵巢、前列腺和胃癌在内的人类肿瘤模型的开发做出了贡献。

 

类器官模型

 
肿瘤芯片（Tumor-on-a-Chip）
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

微流控技术和组织工程的进步使得基于水凝胶的微流控平台有望取代传统模型，以描述TME的一些关键特征（例如，癌症转移、血液动力学、细胞间及细胞-细胞外基质相互作用）并准确预测患者反应。这部分主要关注基于水凝胶的肿瘤微流控芯片在模拟脑癌转移、治疗反应和血脑屏障（BBB）方面的最新应用。

 

肿瘤转移的微流控模型：

许多微流控转移模型已用于分析肿瘤转移过程中的细胞行为和分子机制，目前基于水凝胶的肿瘤转移微流控模型可被用来研究和模拟肿瘤血管生成、揭示细胞迁移和侵袭作用、研究癌细胞的内渗和外渗作用。目前大多数模型只能够分析转移的一个步骤，因此需要更全面的微流控装置（例如多器官芯片）来模拟体内转移过程。

 

肿瘤转移的微流控模型

 

模拟对治疗反应的微流控模型：

近年来，在微流控芯片上开发用于测试药物反应的3D血管化肿瘤模型越来越受到关注，3D微流体肿瘤模型可以作为一个可靠的预测平台，用于评估癌症治疗方法、研究组合药物治疗以及在肿瘤微环境中开发个性化治疗。此外，血管化的肿瘤芯片特别有助于研究肿瘤在生理血流条件下对药物的反应。

 

肿瘤对治疗反应的微流控模型

 

血脑屏障微流控模型：

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑癌，对GBM的治疗仅取得了有限的成功，一个原因在于中枢神经系统中存在高度选择性的半透性血脑屏障（BBB）。针对BBB的微流控制模型可用于模拟大脑中的微血管结构、评估GBM肿瘤球状体对药物的反应，以及研究恶性癌细胞的脑转移机制等。

 

血脑屏障微流控模型

 
挑战与未来展望
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

综述最后对未来仿生3D肿瘤模型的发展提出了建议。第一，仿生体外3D肿瘤模型应该结合肿瘤血管系统来预测药物疗效，并结合微流控、3D生物打印技术来探索血管化癌症模型领域。第二，应该考虑具有组织特异性的细胞外基质和动态可调力学性能的天然肿瘤微环境。第三，由于患者间和患者内的异质性，迫切需要患者来源的癌细胞的体外模型，并探索不同特定细胞类型的分离和培养条件。第四，需要在肿瘤模型的标准化和复杂性之间找到平衡，以适应各种应用，需要探索新型材料以及功能性生物传感器和目前系统的集成，加快自动化并提高临床转化潜力。第五，需要在芯片上创建多器官模型以研究抗癌药物的副作用，以及肿瘤转移和远端器官之间的关系，并探索长期维持不同类型器官芯片细胞活力的通用培养基。

 

杨梦甦教授现任香港城市大学（城大）副校长（研究及科技）、生物医学系讲座教授，以及董氏生物医学中心及深圳生物医药科技中心主任。他负责的“HK Tech 300”是亚洲最大的大学创新创业计划。他分别于厦门大学和多伦多大学获得学士和博士学位，并在加州斯克利普斯研究所从事博士后研究。

 

杨教授的研究团队致力研究肿瘤生物学，并开发生物晶片和纳米技术，以应用于疾病诊断和治疗。他发表了280多篇同行评审科学论文；获得33项美国及中国专利；应邀在150多个国际会议和学术机构发表演讲。他指导了逾40位博士毕业生及30多位博士后研究员。他亦参与创办基于城大技术而衍生的生物科技公司Prenetics及晶准医学Cellomics。

 

根据2020年及2021年史丹福大学的排名指标，杨教授获评为论文被高度引用的全球排名前2%科学家。他是香港研究资助局、医疗卫生研究基金，以及创新科技基金成员，还兼任中国科学院微系统所、浙江大学及陆军军医大学荣誉教授。杨教授曾获中国教育部“春晖学者奖”（2003）、“王宽诚教育基金会学者奖”（2004）、“深圳市创新科技奖”（2006）、“香港工商业奖科技成就大奖”（2007）、教育部“自然科学二等奖”（2015）、“药明康德生命化学研究奖”（2016），以及第47届日内瓦国际发明展金奖（2019）。

 

文案撰写：晶准生物医学（深圳）医学事务部

 

参考文献：

[1] Li, Wenxiu et al. “3D Biomimetic Models to Reconstitute Tumor Microenvironment In Vitro: Spheroids, Organoids, and Tumor-on-a-Chip.” Advanced healthcare materials, e2202609. 14 Mar. 2023, doi:10.1002/adhm.202202609

 

 

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