2022年第二期·肿瘤液体活检临床学术文献汇编
KRAS信号轴失调与染色质重塑异常导致胃癌患者存在大小异质性的循环肿瘤细胞出现耐药性
发表时间：2021年10月
发表期刊：Cancer Letter
北京大学肿瘤中心和美国夏威夷大学团队联合开展了该项研究，总共纳入了111例于2015年1月至2017年2月在北京大学肿瘤医院接受治疗的晚期胃癌患者。通过靶向单细胞测序揭示了胃癌患者血液中大、小CTC的耐药机理，为开展肿瘤精准治疗提供了更多有意义的依据，并在国际著名期刊Cancer Letter上发表了最新的研究结果。
胃癌患者体内不同大小的CTC对应的靶向药物机制与化疗耐药机制至今还未有准确的定论。本次研究发现了不同大小的CTC具有不同的基因组变异特征，并从从分子层面揭示了CTC亚细胞群的耐药机理。在纳入的晚期胃癌患者中，有111位患者血液中出现异倍体CTC。该项研究依据大小将CTC分为两组：小CTC与大CTC，其中小CTC主要由三倍体CTC（TriSCTCs）构成，大CTC则主要由多倍体CTC（MultiLCTCs）构成。研究发现，在治疗前（基线值）TriSCTCs超过三个，或者MultiLCTCs超过六个的患者的中位无进展生存期（mPFS）较低；基线值超过6个MultiLCTCs的患者的中位总生存期（mOS）较短。对50个CTC进行单细胞测序后发现，TriSCTCs和MultiLCTCs各自具有独特的基因突变。KRAS和Rap1信号通路突变普遍出现在TriSCTCs中，MET/PI3K/AKT通路和SMARCB1基因突变则在普遍在MultiLCTCs中出现。该结果显示，不同大小的CTCs的耐药以及预后相关的信号传导通路不同。
该项研究对大、小CTC的细胞表型以及染色体核型进行了研究，并分析了两种大小的CTC对晚期胃癌患者预后的影响。同时，研究者对CTC进行了单细胞测序，发现了大CTC（>白细胞）和小CTC（<白细胞）具有各自独有的基因突变，且这些不同CTC具有不同的耐药机理。在对纳入的111例胃癌患者的血液样本进行分析后，其中91.9%（102/111)的患者外周血中检测到至少一个CTC。在102例检测到CTC的患者中，79例患者同时检测到两种CTC，10例患者仅检测到小CTC，13例患者仅有大CTC。在检测到的13226个CTC中，25.54%（3378/13226）为小CTC，剩下的74.46%（9848/13226）为大CTC。分析小CTC的临床意义后发现，在只有小CTC的患者中，80%的患者出现了肝转移，同时肝转移在只有大CTC的患者中出现几率为38.5%，该结果说明了小CTC与肝转移相关性更高。对CTC的染色体8号异倍体进行检测时发现（图1-1），小CTC大多数为染色体三倍体（65.93%），被研究者称为TriSCTCs，然而大多数大CTC（73.09%）则为染色体多倍体，被称为MultiLCTCs。
图1-1 胃癌患者血液中的CTC可以根据大小分为两种
不同表型CTC的生存分析结果显示，TriSCTCs和MultiLCTCs是重要的亚型细胞，影响着胃癌患者化疗或靶向药物治疗后的预后以及耐药性（图1-2）。疗程结束后，血液样本中TriSCTCs超过3个或者MultiLCTCs超过6个的患者PFS显著较短：超过3个TriSCTCs的患者mPFS为3.13月（95%CI: 2.53-3.73月），检测结果少于3个TriSCTCs患者的mPFS则为4.7月（95%CI: 3.92-5.48月，P=0.019）。检测超过6个MultiLCTCs的患者mPFS为3.13月，少于6个MultiLCTCs患者的mPFS为4.7月（95%CI：3.87-5.53月，P=0.037）。不同表型的CTC对OS也有影响：检测出超过6个MultiLCTCs的患者mOS为10.3月，超过3个TriSCTCs的患者mOS为17.8月。因此，3个TriSCTCs及6个大CTC可以做为胃癌的预后因子。
图1-2 MultiLCTCs、TriSCTCs均有着重要的预后价值
研究者进一步对获得了抗药性的53位胃癌患者（53/111=47.75%）血液标本进行综合分析，发现MultiLCTCs、TriSCTCs的数量均在该群体中上升。患者肿瘤进展热图结果也与该结论吻合：染色体倍数异常CTC与患者获得耐药性有关。
图1-3 胃癌CTC主要由MultiLCTCs和TriSCTCs组成，不同治疗节点时两种CTC在患者体内的变化情况
为了研究CTC细胞亚型，研究人员用NGS对两位患者的肿瘤组织、7个小CTC以及4个大CTC进行测序和比对（图1-4）。MultiLCTCs、TriSCTCs和肿瘤组织分别检测出了23、31和12个基因突变，其中有12个（58.33%）基因突变在肿瘤组织和CTC中共同出现。该结果展现了不同形态的CTC和原发病灶的同源性。从肿瘤病灶脱落的肿瘤细胞进入外周血循环后，会通过演变，从而改变基因和细胞表型。为了判断这些不同的基因突变是否与CTC大小相关，研究者对28个TriSCTCs和25个MultiLCTCs 进行了系统性的比对。其中有14个非同义突变，2个同义突变和2个无义突变，两种CTC的基因突变数量存在显著差异（P<0.05）。TriSCTCs中频繁检测到small GTPase Rap1基因突变与耐药相关（图1-5）。而MultiLCTCs则更多与PI3K-AKT通路突变相关，同时只有MultiLCTCs中会检测到SMARCB1突变，该基因与染色质重塑及调控产生mRNA的翻译过程密切相关。
图1-4 单细胞测序结果表明TriSCTCs与MultiLCTCs具有不同的基因突变
图1-5 不同大小的CTC影响到不同的信号通路，临床指导意义不同
该研究结果证实了对富集、分离出的CTC进行单细胞测序的必要性与可行性。不同形态的CTC亚型具有不同的肿瘤细胞生物学特点，对应不同的临床意义。对具有特异性的CTC进行多方位检测，才能为更好地为开展肿瘤个体化精准治疗提供更加全面、客观的可靠依据与临床指导。
Development and Analytical Validation of a Reverse Transcription Droplet Digital PCR (RT-ddPCR) Assay for PD-L1 Transcripts in Circulating Tumor Cells
微滴数字PCR检测循环肿瘤细胞中 PD-L1表达情况的技术开发和分析验证
发表时间：2021年3月
发表期刊：Clinical Chemistry
雅典大学的Areti Strati带领的团队分别用ddPCR和qPCR对71例头颈癌患者CTC上的PD-L1转录水平进行检测，并将两者的结果比对。结果表明，ddPCR具有更高的灵敏度、特异度和可重复性。相关结果近日发表在著名期刊《Clinical Chemistry》上。
摘要
背景： PD-L1是一种免疫检查点蛋白，是癌症免疫治疗期间监测癌症患者治疗反应的重要标志物。液滴数字 PCR (ddPCR) 是一种高度灵敏和准确的工具，可用于定量液体活检中的癌症生物标志物。该研究主要报告了一种可同时定量CTC 中的PD-L1和HPRT（用作参考基因）转录水平的新型RT-ddPCR技术。
方法：首先对RT-ddPCR的实验步骤进行优化，再用BB49和SCC47细胞株和合成标准对优化方案进行验证分析。然后将优化过的方法运用于71例头颈癌（HNSCC）患者以及20位健康人的外周血检验中。对从血液中分离的CTC上表达的PD-L1和HPRT的cDNA进行定量，再将ddPCR分析出的结果与qPCR的结果进行比对。
结果： ddPCR的分析灵敏度为0.64拷贝/uL, 批内以及批间差异重复性较高（批内 CV%：4.7-23%；批间 CV%：13%）。ddPCR检测结果为71例患者中有33人（46.5%）CTC上PD-L1表达为阳性，而传统qPCR则只检测到23例（32.4%）患者CTC上存在PD-L1表达。
结论：检测CTC上的PD-L1蛋白表达时，ddPCR具有更高的灵敏度、特异性以及可重复度；其次，ddPCR比传统的qPCR能提供更高的检测敏感度。这说明在临床上可以通过ddPCR对接受免疫治疗的患者的CTC进行更精确的动态监控。
当下主流的液体活检技术中，检测分析循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）是动态监测的主要手段。液体活检可以作为组织活检的替代品，揭开患者获得耐药性的机制，展现初步诊断和肿瘤转移之间患者体内出现的变化。液体活检对癌症相关的生物标记物具有高灵敏度以及特异性，为患者的预后以及诊断提供了临床价值。对CTC内的基因表达进行分析后，可以发现患者之间，以及不同的治疗反应相对应的生物标志物之间都存在高度的特异性。
由于具有优秀的灵敏度和稳定性，ddPCR在液体活检领域中有着极大的潜力。ddPCR的核心优势之一是可以在样本内的拷贝数极低、背景嘈杂的时候依然进行精准的绝对定量，尤其适宜于对ctDNA或者其他低浓度样本中的低频突变进行检测。ddPCR已经在癌症相关的研究中被广泛应用：拷贝数目不同、基因表达、以及细胞外囊泡RNA中的癌症相关变异等。在技术层面上ddPCR和qPCR最主要的不同是：ddPCR技术可以让研究人员对反应中的核酸进行绝对定量，提高PCR的检测能力。传统PCR对样本内的拷贝数进行定量时，需要比对已知拷贝数的标准DNA曲线，任何操作上的小错误都会极大影响检测结果的准确度。ddPCR通过将待测样本进行稀释，使每个反应室中平均只有一个拷贝或者没有目标DNA分子，将大量稀释后的核酸溶液分散至芯片的微反应器或微滴中，每个反应器的核酸模板数少于或者等于1个，然后加入荧光信号进行PCR扩增，可以检测到低至一个拷贝的突变。用qPCR检测CTC内的基因表达时，更需要进行额外的操作对标准溶液进行预处理，对技术人员的要求较高。尽管ddPCR相较qPCR有着巨大优势，但是目前为止用ddPCR对CTC的基因进行测序的研究不多。
PD-L1是重要的免疫检查点蛋白，也是对接受免疫治疗的患者进行实时监控的重要标志物。目前为止，以及有很多临床试验表明了通过检测PD-L1表达情况判断免疫治疗患者疗效的有效性。在鳞状细胞癌中，PD-L1表达可以预判复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者使用派姆单抗一线治疗的疗效。本团队已经发表过利用qPCR对PD-L1转录的定量的研究，并且验证了CTC内PD-L1转录物是头颈癌预后重要的预后因子。
本次研究中，我们开发并且验证了一种具有高灵敏度、高特异性、高重现性的ddPCR试验，对CTC内的PD-L1和HPRT（内参）转录物同时进行量化，并且进一步评估了这个试验方法在头颈癌患者中的临床价值。在对PD-L1和HPRT 的RT-ddPCR 检测方发进行了开发和分析验证时发现，60°C是最佳的退火温度（图2-1）。在这个温度下，阳性液滴的荧光强度最高、被检测出的拷贝数最多、“雨滴”最少 （“rain” drop，注：雨滴为1D荧光散点图上阳性微滴和阴性微滴之间出现的独立微滴）、阳性和阴性的液滴区分最明显、PD-L1和HPRT检测率最高。同时，基于PD-L1和HPRT的检出率，对应的最佳的引物和探针的浓度为0.75umol/L和0.35umol/L。同时，本次试验开发的 RT-ddPCR检测PD-L1和HPRT方案具有非常良好的线性度（图2-2）。
图2-1 使用 SCC47 细胞系作为阳性对照的 RT-ddPCR优化研究
图2-2 ddPCR检测PD-L1和HPRT标准曲线的线性关系
研究者进一步评估了4种浓度下ddPCR检测PD-L1和HPRT转录的批内以及批间分析的重复性（图2-3），分析了20，10，4，0，4个BB49细胞/反应的cDNA样本。每个稀释物中PD-L1/HPRT检测率都较稳定。PD-L1的CV%为4.75%-23%，HPRT的CV%为2.7%-11%。PD-L1和HPRT的L-J质控曲线表明本ddPCR检测方式有着高重复性（图2-4）。
图2-3 PD-L1和HPRT转录：ddPCR批内（n=3）和批间（n=5）精度
图2-4 ddPCR批内重复性实验：Levey-Jennings质控曲线
研究者用ddPCR对71个样品中的cDNA进行绝对定量，cDNA均来自于患者血液中的CTC。71个样本中有33个（46.5%）被检测出PD-L1阳性。在健康人组中，PD-L1的拷贝中位数为2.7（0-3.6），头颈癌患者的PD-L1拷贝中位数则为6.85（0-179），该分布具有统计学显著差异（P=0.003)。qPCR在71份样品中只检测出了21位（32.4%）患者出现了PD-L1过度表达。然而，在qPCR检测结果中，健康人的PD-L1倍数变化（fold change）中位数为0.58（0-1.32），头颈癌患者为0.88（0-69.07），该分布没有显著统计学差异（0.29）。
图2-5 ddPCR和qPCR检测结果比对
研究进一步将头颈癌患者的血液标本以PD-L1阳性和阴性为标准，分为两组。用qPCR检测时，阳性组的PD-L1倍数变化中位数为4.79，阴性为0.26，出现显著差异（P<0.001)，再将PD-L1阳性患者PD-L1表达情况与健康人进行比对（图2-6），倍数变化也出现显著差异（P<0.001)。PD-L1阴性患者检测结果和健康人没有显著差异（P=0.577)。ddPCR在77.5%的患者（55/71）检测结果与qPCR一致：35/71（49.3%）个样本被qPCR和ddPCR一致判定为PD-L1阴性，20/71（28.2%）个样本被两者均检测为阳性。此外，3/71（4.2%）个样本被qPCR检测出阳性而未被ddPCR检测到，13/71（18.3%）个样本被ddPCR检测为阳性，然而未被qPCR检测到。
图2-6 ddPCR和qPCR检测PD-L1转录情况比对（n=71）
总而言之，该团队研发并且验证了一种高灵敏度和特异度ddPCR检测手段，可以同时对CTC中的PD-L1和HPRT进行量化，提高检验灵敏度。这是首次使用ddPCR对CTC内的PD-L1表达进行绝对定量的研究，同时也是一个评估ddPCR在筛选患者以及预判PD/PD-L1免疫治疗疗效的临床价值的前瞻性研究。
Using single-cell sequencing technology to detect circulating tumor cells in solid tumors
通过单细胞测序检测实体瘤患者中的循环肿瘤细胞
发表时间：2021年8月
发表期刊：Molecular Cancer
Jiasheng团队在知名国际期刊《Molecular Cancer》上发表的研究成果强调了单细胞测序联合循环肿瘤细胞（CTC）检测技术的重要性。单细胞测序可以有效解决肿瘤细胞异质性这一干扰因素，不再忽视功能重要且稀少的肿瘤细胞基因组。在本篇文章中，作者回顾了当下对CTC和肿瘤组织进行单细胞测序并分析基因组变异的研究，并解释了单细胞测序CTC在临床上的价值。
循环肿瘤细胞（CTC）是具有高活力以及转移能力强的肿瘤细胞，可以从原发或转移病灶脱落，然后进入外周血循环系统。由于肿瘤细胞有着高度的异质性，对肿瘤组织样本高通量测序、并从中找到低丰度的肿瘤干细胞的基因特征较为困难。然而，对循环肿瘤细胞进行单细胞测序，比对循环肿瘤细胞、原发和转移肿瘤组织、转移性淋巴结等样本的单细胞基因组、转录组、表观遗传组信息，可以避免受到肿瘤异质性的干扰，为理解肿瘤发展的生物进程提供新的角度。本篇文章阐述了CTC的辨别、生物特性、以及基因组变异，同时总结了当下单细胞测序在临床上的应用。
CTC检测是液体活检技术中重要的一部分，也是实时监测肿瘤进展的重要手段。目前，肿瘤组织的高通量测序是以反应肿瘤组织细胞的整体基因特性为主，易受肿瘤细胞的异质性干扰。在检测分析混杂着上百万细胞的样本时，一些重要且稀有细胞（CTC和癌症干细胞）的遗传物质往往会被稀释。单细胞测序可以有效地解决这个问题：对CTC进行单细胞测序可以用于比对外周血的CTC、肿瘤组织、转移病灶、转移淋巴结的细胞基因组、转录组以及表观遗传组之间的不同。单细胞测序同时还可以为肿瘤发生和进展过程提供新的观点，该技术已经被广泛地用于乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌等等不同的癌种的研究之中。
肿瘤异质性主要分为两种：肿瘤内异质性和肿瘤间异质性。肿瘤内异质性为同一肿瘤组织中细胞表型和基因不同，也就是相同肿瘤中出现不同肿瘤细胞亚群。亚群之间的基因组学（基因组、体细胞突变和表观遗传修饰）、肿瘤生物学特性（转译组、蛋白组、代谢组）均完全不同，肿瘤微环境（淋巴浸润、MHC分子）也有差异。这导致肿瘤细胞同时具有时间异质性和空间异质性，并且对临床预后造成了不同影响。目前研究表明，肿瘤异质性与基因突变的随机性和环境因素不同相关。肿瘤克隆进化理论认为（图3-1），普通细胞通过不同的基因突变变成肿瘤细胞，再克隆数份肿瘤细胞基因，转移到不同的组织。
图3-1转移性肿瘤干细胞的演变过程
肿瘤间异质性则为同源肿瘤在不同患者间的差异，肿瘤亚群间分别拥有各自的肿瘤标记物和生物学行为，也导致临床预后结果的差异。此外，肿瘤间质异质性还与细胞和细胞外基质在肿瘤微环境中的异常调节有关。例如肿瘤间质含有不同的肿瘤纤维细胞、巨噬细胞以及浸润性淋巴结，以上所有都是导致肿瘤转移的重要因素。高通量测序也进一步证实了肿瘤的异质性，通过对混合肿瘤组织样本测序、分析，肿瘤细胞的整体基因组特性得以被展现在人们眼前。然而一些具有重要功能的细胞的基因特性却依然不明确，因为CTC和肿瘤干细胞的遗传物质会在高通量测序时遭到稀释。因此，对CTC等重要细胞进行单细胞测序是研究肿瘤生物进展中不可避免的一步。
外周血中的CTC异质性体现在具有不同的肿瘤标志物、CTC大小不同、出现形式不同（单细胞或者细胞团）。大多数具有侵袭和转移能力的CTC亚群都可以在循环系统中生存。此外，与攻击性强但更脆弱的CTC相比，良性的CTC在复制率上更具有优势。已经有研究证实外周血中检测到CTC是肿瘤在上皮器官成型的早期特点之一，外周血中的CTC可以同时或者双向地刺激原发或者转移病灶中的肿瘤细胞生长。此外，肿瘤干细胞的标志物之一为CTC以团状的形式簇拥在一起，该标志物的出现说明肿瘤出现进展。CTC检测的临床价值已有众多实验研究得以证明：（1）CTC是临床诊断肿瘤TNM分期的重要辅助工具。2007年，美国临床肿瘤诊断协会（ASCO）就将CTC列为肿瘤分期辅助诊断的重要标志物。此外，2017年，第8期美国癌症联合委员会（AJCC)也再一次确认了CTC在乳腺癌临床预后的重要性：晚期乳腺癌患者如果在7.5mL的血液中检测到了超过5个CTC，早期乳腺癌患者在7.5mL血液中检测到超过一个CTC，则为表示预后较差。（2）CTC检测是有效的病情和疗效监控手段，CTC可以直接反应患者在接受治疗时的反应。CTC数量持续增加代表该治疗方案不佳，在疗程结束后CTC数量增加则代表肿瘤有复发的风险。（3）CTC可以指导个体化肿瘤治疗。原发病灶和转移病灶的生物学特性不同，利用病灶处的CTC体外培养可以检测该患者对药物的敏感度，根据该病灶的生物学特性制定个体化治疗方案（图3-2）。（4）CTC可以在转移和复发前提供警示信息。肿瘤转移是肿瘤患者致死的重要因素之一，目前检测肿瘤复发主要是依靠影像学。尽管使用高分辨率成像，想要在细胞分子层面对肿瘤转移进行早期诊断依然十分困难。将影像学和CTC动态变化结合可以更好地发现转移征兆，提高早期诊断的几率。
图3-2 体外培养CTC建立肿瘤模型
CTC单细胞测序分析拷贝数变异（CNV）和别的变异模式可以帮助研究人员理解肿瘤转移的机制。Heitzer等人从单细胞基因组学层面上用aCGH分析结直肠癌患者原发病灶、转移灶和CTC的拷贝数变异模式，发现CTC包含了与原发肿瘤和转移瘤相同的CNV变异，同时也含有新的CNV变异。Lohr等人的研究中纳入了10位转移性前列腺癌患者，这些患者的外周血中并未检测到CTC，接着对患者的原发和转移肿瘤组织样本进行外显子测序分析。在原发组织中发现了10个突变称为 “早期突变” ，在转移灶中发现了56个突变称为 “转移性突变” 。接着，两位血液中检测到超过20个CTC的转移性前列腺癌患者被选中，并对其原发、转移肿瘤组织样本以及CTC单细胞进行外显子测序分析，发现9个CTC与原发病灶相关。在原发病灶发现的“早期突变”与41个“转移性突变”在CTC中被检测到，CTC中包含了原发肿瘤组织和转移病灶的基因突变信息，这说明从CTC中的基因突变信息中研究肿瘤转移机制是可行的。2017年，Gao等团队发表了对结直肠患者的28个原发肿瘤细胞，5个CTC和3个转移性淋巴结的全基因测序分析。该团队发现28个肿瘤组织细胞的CNV有着高度异质性（图3-3）。任何两个原发病灶细胞的CNV相关系数在0.09和0.96之间；5个CTC之间的CNV变异与3个转移性淋巴结相似，并且这和肿瘤组织中某种细胞亚群变异模式相似。这说明在肿瘤转移时，存在基因组拷贝数变化的趋同选择，只有小部分高度恶性肿瘤细胞可以从肿瘤上剥落，进入循环系统并形成转移病灶。通过对SNV、CNV以及结构变异的全面分析，研究人员提出了形成多区间拷贝数变异的两步模型。首先在DNA复制过程中，由于一系列的复制叉停顿和模板转位形成多区间拷贝数增加，随后通过同源重组进一步将该区域扩增到较高的拷贝数，最终形成肿瘤细胞中异常的拷贝数模式。
图3-3结直肠癌原发灶肿瘤单细胞，循环肿瘤细胞和转移灶癌组织基因组拷贝数模式演变
有越来越多的研究尝试用CTC的突变信息指导肿瘤临床治疗。在前列腺癌中，糖皮质激素受体 (GR)是患者获得治疗耐药性的关键蛋白，肿瘤细胞可以通过糖皮质激素受体(GR)绕过雄激素受体(AR)阻断而产生对抗雄激素的耐药性。2014年，Dago等团队对去势抵抗性前列腺癌的患者在治疗前后4个不同的时间节点进行了CTC全基因分析（图3-4），结合CTC的细胞表型、AR表达情况以及其他综合分析，发现CTC中CNV在不同节点的变化有显著差异，尤其是阿比特龙治疗效果不好和患者病情加剧的时候，CNV差异较大。同时CTC亚群出现了MYC基因修饰，说明出现恶性CTC亚群与患者获得阿比特龙耐性高度相关。Puhr等团队发现在GC治疗和PCa进展时会引起MAO-A上调。这一发现说明，MAO-A靶向代表着全新的治疗策略：协同抑制GR蛋白和依赖AR受体的PCa细胞治疗，以解决耐药性。通过研究发现，单细胞测序可以用于动态监测患者接受治疗后的反应，判断疗效，并且及时地发现肿瘤进展。
图3-4 AR亚细胞定位在疾病进展时发生变化
单细胞测序可以对原发肿瘤细胞、CTCs和肿瘤转移细胞实施动态监测，以无创技术手段辅助判断肿瘤进展。同时，该技术也为研究人员寻找关键癌基因和抑癌基因、发现基因组CNV变异提供帮助（图3-5），为肿瘤的早期诊断、发现耐药相关基因突变以及个性化治疗信息提供了潜在的临床应用前景。
图3-5 来自患者的 CTC 的单细胞基因组学
鉴于 CTC 在肿瘤发展中的关键作用，随着单细胞测序技术的不断成熟和CTC富集鉴定技术的标准化，CTC 单细胞测序分析将有助于我们理解肿瘤细胞遗传异质性、演变以及耐药机制。单细胞测序与其他组学相结合的综合分析可以提供更多有价值的信息，也将推动肿瘤精准医学的发展。
晶准医学成立于2018年，落户大湾区，坐落于深圳坪山海科兴战略新兴产业园和香港科学园，是一家集精准医疗液体活检技术研发、产品转化、生产、销售以及检测服务为一体的国家高新技术企业。公司拥有国际先进、自主知识产权的微流控技术与核酸检测技术，为肿瘤液体活检提供全方位的精准诊断产品、方案以及服务。晶准医学在全国范围内率先推出“全方位肿瘤液体活检整体解决方案”， 致力于提供高效和精准的个体化肿瘤液体活检检测产品和服务，实现肿瘤早诊早筛、精准诊断与实时监测。
公司技术力量雄厚，在国内外数位院士的带领和指导下，拥有数十位博士和硕士为主体的研发团队，开展多项与肿瘤液体活检技术相关的科学研究与产品开发。公司核心技术“微流控芯片上的细胞操控与检测技术平台” 荣获2015年国家教育部自然科学二等奖、2016年药明康德生命化学奖、2019年亚洲国际创新大奖（金奖）以及第47届日内瓦国际发明展金奖，并在国际知名杂志上发表相关论文数十篇，拥有多项发明专利。公司曾作为粤港合作典范，受到了国家领导人习近平的关注并参观了研发实验室。由于公司发展迅速，更是被德勤评为2019《香港明日之星企业(Hong Kong Rising Star)》，且连续两届被评为粤港澳大湾区生物科技创新企业50强先锋企业。
公司拥有近3000平米的生产厂房，建有万级洁净车间、十万级洁净车间、PCR实验室及晶益医学检验实验室。严格按照国家药品质量管理体系（GMP）、医疗器械质量管理体系（YYT0287/IS013485）、欧盟生产质量标准（CE）建立了完善的肿瘤液体活检所需的研发、生产及检测服务体系。
晶准医学产品系列
一、晶准医学自主研发的首款CTC100循环肿瘤细胞分选仪已于2019年7月获国家药品监督管理局批准上市，具有高效便捷、灵敏特异、样本需求少、应用广泛的特点，全面领先目前市面上的同类产品。该设备已为临床提供CTC计数与分型信息，免疫治疗靶向蛋白检测以及用药靶点基因检测等信息，可拓展应用于全基因组测序、体外培养及药敏评估等，为肿瘤早期筛查、预后判断、伴随诊断、复发预警、疗效监测等提供精准信息。
CELLOMICS 循环肿瘤细胞检测平台
CELLOMICS 循环肿瘤细胞检测配套试剂盒
二、公司拥有“无需芯片”微滴式数字 PCR 平台，已于2021年9月获国家药品监督管理局批准上市，可实现微滴生成的自动化操作，满足客户的高通量、自动化实验需求，国际首创“无芯片式”微滴阵列打印技术，突破传统微滴制备影响因素复杂、芯片耗材成本居高不下、易导致珍贵样本分析失败和损失的风险等局限，大大降低了技术平台使用成本，为肿瘤基因检测提供更精准、成本更低的检测平台。该平台可同时适用于肿瘤组织标本和血液标本，适用于肺癌的EGFR低丰度突变检测，肺癌的ALK融合基因检测，乳腺癌的分型，单细胞的基因表达分析，甲基化分析，外周血MicroRNA的绝对定量，微小残留病变等临床应用。
全球首创“无需芯片”数字PCR平台
数字PCR配套试剂盒
三、外泌体（miRNA）研发。公司利用独创的国际领先的生物信息学技术和算法，检测血液中与消化道肿瘤相关的一组 miRNA，通过核心算法和生信分析，用于消化道癌种，包括食管癌、胃癌、结直肠癌和卵巢癌等的早期筛查，给出患癌风险评估，临床符合率达 93%。目前正在联合四川大学华西医院及中山大学附属第六医院进行大规模临床验证工作。
晶准医学项目特色
项目依托近20年研发积累的先进微流控技术和核酸检测技术，提供全方位肿瘤液体活检整体解决方案应用于肿瘤诊断全程管理，包括早诊早筛、辅助诊断、用药指导、实时监测等领域，利用微流控技术建立高效多功能的CTC检测与研究平台；利用核酸检测技术，高灵敏、高特异性地检测与肿瘤诊断相关的DNA与RNA信息，为肿瘤诊断提供精准的多样化临床信息。
晶准医学荣誉
▪2015年教育部自然科学二等奖
▪2016年获药明康德生命化学奖
▪2019年日内瓦国际发明展（金奖）
▪2019年亚洲国际创新大奖（金奖）
▪2019年21届中国国际高交会优秀产品奖
▪2019年深圳市创新创业大赛决赛
▪2019年工信部国际创新创业大赛香港季军
▪2019年第八届中国创新创业大赛行业总决赛
▪2019年德勤《香港明日之星企业 (Hong Kong Rising Star) 》
▪2020年第三届粤港澳大湾区生物科技创新企业50强——“先锋企业”
▪2021年第四届粤港澳大湾区生物科技创新企业50强——“先锋企业”和“最受欢迎企业”
