2022年第九期·肿瘤液体活检临床学术文献汇编
肿瘤液体活检临床学术文献汇编
(2022年第九期)
晶准生物医学(深圳)有限公司
本期文章摘要
本期共摘取三篇文章:
第一篇文章于2022年发表在《New England Journal of Medicine》杂志上(影响因子176.079),该研究为一项II期、多中心,随机对照试验,旨在探究循环肿瘤DNA(ctDNA)指导的治疗对降低患者辅助化疗的影响。研究纳入了455例II期结肠癌患者,使用高灵敏度的ctDNA检测试剂盒来分析血液样本中的ctDNA。结果表明,ctDNA指导的II期结肠癌治疗的方法减少了辅助化疗的使用,而不会影响无复发生存期。
第二篇文章于2021年发表在《npj Precision Oncology》杂志上(影响因子10.092),该研究报道了一例神经性内分泌前列腺癌(NEPC)患者的临床病例,团队使用单细胞测序在分子层面上表征了不同转移灶内循环肿瘤细胞(CTC)的异质性,提供了对神经内分泌表型作为一种复杂的治疗抵抗机制的新的见解。该研究结合了CTC单细胞基因组分析和细胞多样性表型评估,提供了一个理解晚期前列腺癌患者肿瘤异质性的窗口。
第三篇文章于2022年发表在《Communications Biology》杂志上(影响因子6.548),该研究通过基于表面抗原非依赖性微腔阵列/凝胶细胞操作法(MCA/GCM)分离循环肿瘤细胞(CTC),并进行下游单细胞RNA-seq分析,以揭示胃癌CTC转录组的异质性和EMT诱导胃癌CTC基因表达的模式。这些发现提示了通过CTC阐明胃癌的发生和转移机制的重要性,有助于理解胃癌CTC的耐药机制,以及相关治疗药物的研发。
目 录
总结 6
通过单细胞拷贝数分析神经内分泌前列腺癌循环肿瘤细胞的异质性 7
人类转移性胃癌循环肿瘤细胞的单细胞转录组学分析 12
Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer
循环肿瘤DNA分析指导Ⅱ期结肠癌辅助治疗
发表时间:2022年6月
发表期刊:New England Journal of Medicine
来自二十多个医学中心的研究人员合作发表了循环肿瘤DNA(ctDNA)指导II期结肠癌患者的相关临床试验DYNAMIC,旨在探究相对于正常疗法,ctDNA指导的治疗能否降低辅助化疗的使用,而不影响无复发生存期。该研究为一项II期、多中心、随机对照试验,纳入了455例II期结肠癌患者。结果表明,ctDNA指导的II期结肠癌治疗方法减少了辅助化疗的使用,而不影响无复发生存期。
背景:辅助化疗在II期结肠癌中的作用仍然存在争议。手术后循环肿瘤DNA(ctDNA)的存在预示着非常差的无复发生存期,而不出现则预示着低复发风险。对于ctDNA阳性的患者,辅助化疗的益处还不是很清楚。
方法:根据ctDNA结果或标准临床病理学特征,将II期结肠癌患者以2:1的比例随机分配至不同的治疗决策组,以评估以ctDNA作为指导的方法是否可以减少辅助化疗的使用而不影响复发风险。在ctDNA指导的治疗组中,如果术后4周或7周ctDNA结果为阳性,则会启动奥沙利铂或氟嘧啶化疗方案,而ctDNA阴性的患者则不接受治疗。主要疗效终点是2年无复发生存期,一个关键的次要终点是辅助化疗的使用。
结果:455名患者接受随机分组,其中302名被分配到ctDNA指导组,153名被分配到标准治疗组。中位随访时间为37个月。ctDNA指导组中接受辅助化疗的患者比例低于标准治疗组(15% vs. 28%;)。在评估2年无复发生存期时,ctDNA指导组不逊于标准治疗组(分别为93.5%和92.4%)。接受辅助化疗的ctDNA阳性患者三年无复发生存率为86.4%,未接受辅助化疗的ctDNA阴性患者三年无复发生存率为92.5%。
结论:以ctDNA结果为指导的II期结肠癌治疗方法减少了辅助化疗的使用,而不影响无复发生存期。
目前,基于组织的生物标志物是主流检查方法,但这种方法风险比率不大,临床应用仍有争议。循环肿瘤DNA(ctDNA)是很有前途的替代策略,根治性治疗后未经进一步辅助治疗的情况下,检查出ctDNA预示着高复发风险(>80%)。然而,目前无法确定辅助治疗对于这些高复发风险的ctDNA阳性患者是否有益。DYNAMIC是一项随机试验,旨在调查ctDNA指导组与II期结肠癌的标准方法相比,是否可以减少辅助治疗的使用而不影响复发的风险。该试验还评估了接受辅助化疗的ctDNA阳性患者的临床结果,和仅通过监测来管理病情的ctDNA阴性患者的临床结果。
459例患者自2015年08月10日至2019年08月02日期间入组,其中意向治疗人群441人(表1-1)。ctDNA指导组中,291/294例患者(99%)成功进行了ctDNA分析,且只有2例未接受ctDNA指导的病情管理。在45例ctDNA阳性患者中,1例未接受辅助化疗,1例ctDNA阴性患者接受化疗。ctDNA指导组的中位随访时间为37个月,标准管理组为38个月。
表1-1 意向治疗患者的基线特征
两个试验组提供的治疗和依从性总结见表1-2。ctDNA指导组接受辅助化疗的患者百分比低于标准治疗组(15% vs. 28%;RR,1.82;95% CI,1.25-2.65)。这种差异在几乎所有的患者亚组中都观察到(图1-1)。最显著的差异见于T4或低分化肿瘤患者,其相对风险值分别为2.57和5.06。对于具有高危临床病理特征的患者,标准管理组接受辅助化疗的可能性是ctDNA指导组的2.14倍。在接受辅助化疗的患者中,以奥沙利铂为基础的双药治疗在ctDNA指导组的比例高于标准管理组(62% vs. 10%)。86名缺乏错配修复的肿瘤患者中,共有8人(9%)接受了辅助化疗,其中6人(75%)(包括ctDNA指导组的4名患者)接受了基于奥沙利铂的联合化疗。ctDNA指导组术后开始治疗的中位时间比标准管理组长(83天 vs. 53天),这一差异是由等待ctDNA结果的时间造成的。在这段等待时间内,没有病人出现疾病复发。
表1-2 治疗实施和依从性
图1-1 各亚组意向治疗患者接受辅助化疗的情况
在数据库锁定时,共有43起疾病复发或死亡事件。在意向治疗人群中证实了ctDNA指导组相对标准管理组的非劣效性,主要通过2年无复发生存率(绝对差异,1.1个百分点;95% CI,-4.1至6.2)和2年内复发患者百分比(绝对差异,0.7个百分点;95% CI,-4.3至5.7)(图1-2)来判定。ctDNA指导组和标准治疗组2年和3年无疾病复发生存的患者百分比相似(2年无复发生存率分别为93.5%和92.4%;3年无复发生存率分别为91.7%和92.4%;风险比,0.96;95% CI,0.51-1.82)(图1-3)。
图1-2 ctDNA指导和标准治疗组之间无复发生存期的差异
图1-3 无复发生存期的Kaplan-Meier估计值
在ctDNA指导组中,15/246例ctDNA阴性患者(6%)复发或死亡,8/45例ctDNA阳性患者(18%)复发或死亡。ctDNA阴性患者中3年无复发生存率预估为92.5%,ctDNA阳性患者为86.4%(风险比,1.83;95% CI,0.79-4.27)(图1-4)。ctDNA阴性患者中3年复发的患者百分比为7%,与ctDNA阳性患者中的14%相比(风险比,2.45;95%CI,1.00-5.99)。在接受辅助化疗的ctDNA阳性患者中,接受含奥沙利铂化疗患者的3年无复发生存率为92.6%,接受单药氟尿嘧啶化疗患者的3年无复发生存率为76.0%。在ctDNA阴性患者中,临床低危癌症患者的3年无复发生存率高于高危癌症患者(96.7% vs. 85.1%;风险比,3.04;95%CI,1.26-7.34)。T3肿瘤患者的3年无复发生存率高于T4肿瘤患者(94.2% vs. 81.3%;风险比,2.60;95%CI,1.01-6.71)。
图1-4 阳性和阴性ctDNA结果对应无复发生存期的Kaplan-Meier估计值
总结
DYNAMIC是一项生物标志物驱动辅助治疗的II期、多中心、随机对照试验。旨在研究在II期结肠癌患者中,与标准方法相比,循环肿瘤DNA(ctDNA)指导的治疗方法能否在不影响复发风险的情况下减少辅助治疗的使用。研究共纳入455例II期结肠/直肠腺癌患者,使用检测灵敏度极高的ctDNA检测试剂盒(检测极限低至0.01%的变异等位基因频率)来分析血液样本中的ctDNA。结果表明,ctDNA指导的II期结肠癌治疗的方法减少了辅助化疗的使用,而不会影响无复发生存期。
发表时间:2021年8月
发表期刊:npj Precision Oncology
丹娜法伯癌症研究所和哈佛医学院的Himisha Beltran团队发表了循环肿瘤细胞(CTC)在神经内分泌前列腺癌(NEPC)中的一个临床病例报告。团队使用单细胞测序在分子层面上表征了不同转移灶内CTC的异质性,提供了对神经内分泌表型作为一种复杂的治疗抵抗机制的新的见解。在未来,更大规模的研究或可帮助阐明前列腺癌向NEPC转变的过程。
摘要
神经内分泌前列腺癌(NEPC)是前列腺癌的一种侵袭性变体,可能从新产生或从先前存在的前列腺癌发展而来,是一种治疗抵抗机制。肿瘤抑制因子RB1、TP53和PTEN的联合缺失在NEPC中很常见,但也存在于前列腺腺癌的一个亚群中。大多数临床和前研究支持一个转分化过程,即NEPC在治疗抵抗过程中从前列腺腺癌的前体克隆中产生。在这里,我们报道了一个NEPC的案例,其在不同的转移灶中观察到显著的患者内部异质性。我们进一步证明,循环肿瘤细胞(CTC)的单细胞基因组分析与细胞多样性的表型评估相结合,可被视为了解晚期前列腺癌患者肿瘤异质性的一个窗口。
细胞间的异质性是癌症演变、进展和耐药性的主要驱动因素。神经内分泌前列腺癌(NEPC)是前列腺癌的一种侵袭性亚型,其雄激素受体(AR)和前列腺特异性抗原(PSA)的表达通常为阴性;然而,在某些杂交肿瘤中,AR可伴随或不伴随PSA的表达。经典的神经内分泌标志物如嗜铬粒蛋白、突触素、CD56在NEPC中的表达并不普遍,而肿瘤抑制因子RB1、TP53、PTEN的联合缺失在NEPC中很常见。大多数临床研究支持NEPC由前列腺腺癌前体的转分化过程而来,这种转分化是通过谱系可塑性的过程发生的,肿瘤细胞失去了AR信号依赖性在内的管腔前列腺特征,并获得神经内分泌的谱系特征。团队报导了一例NEPC患者,并说明其肿瘤异质性程度,并对该患者和其他患者的循环肿瘤细胞(CTC)进行单细胞基因组分析,以进一步探索这种多样性在NEPC中的贡献。
患者为一名82岁的男性,其病症为广泛的骨和肝转移,前列腺增大伴随肿块扩展至膀胱(图2-1A)。血清PSA值为6.23 ng/mL,接受了经尿道切除术后发现高级别前列腺癌(图2-1B)。患者在同一时间还进行了肝活检,证实为转移性高级别前列腺癌并伴随广泛的神经内分泌分化(图2-1C)。对患者原发灶和转移灶的活检组织进行全外显子组和靶向测序,结果显示原发和转移灶有共同的基因组改变,包括RB1缺失、PTEN和TP53突变。免疫组织化学显示,原发灶中肿瘤细胞为DLL3阴性(图2-1B),而转移灶中有97%的肿瘤细胞表达DLL3(图2-1C)。基于其侵袭性的临床表现和前列腺癌和NEPC的病理学特征,患者接受雄激素剥夺治疗(ADT)、卡铂和多西他赛化疗。化疗第4周期和第6周期后的影像学检查显示放射学缓解,他的症状总体改善。
图2-1 一名新诊断的转移性前列腺癌患者的肿瘤内异质性
CTC筛分自10 mL血液样本并用DAPA、CD45、CK来鉴定。99个CTC被识别为CK+/CD45- CTC,且发现具有形态异质性(图2-2A)。定性分析显示,一些CTC具有小细胞NEPC的特征,如小尺寸、圆形、高核质比等,类似于组织中小细胞癌诊断的标准。图2-2B展示了具有小细胞样特征的代表性CTC,其核质比大于0.8,面积小于白细胞约两倍。除了标准的鉴定方法,团队还对CTC的AR、SLFN11、CD56和DDL3标志物进行免疫荧光染色,没有CTC检测到AR;27.6%检测到DLL3;22.2%检测到SLFN11;96%的检测到CD56(图2-2C,D)。
图2-2 CTC在同时具有腺癌和NEPC形态的转移性前列腺癌患者中的情况
通过RNA测序证实SLFN11 mRNA在前列腺癌肝转移中表达,而在原发性前列腺肿瘤中不表达。在21个进行单细胞低通全基因组测序的CTC中,4例(19%)检测到RB1缺失,17例(81%)检测到TP53缺失,17例(81%)检测到PTEN缺失(图2-3)。所有RB1缺失的CTC同时缺失TP53和PTEN。与原发性肿瘤活检相比,CTC的异质性结果与转移灶肝活检有更强的相关性。
图2-3 CTC单细胞低通全基因组测序分析拷贝数图谱
团队进一步在4例去势抵抗性前列腺癌和7例NEPC患者中评估了CTC数量,与去势抵抗性前列腺癌患者相比,NEPC患者血样中检测到更多的CTC(中位CTC数量,33 CTC/mL vs. 16 CTC/mL,NEPC患者 vs. 去势抵抗性前列腺癌患者;图2-4A)。团队还对分离出的191个CTC进行单细胞全基因组扩增和低通量测序,通过评估AR基因、肿瘤抑制基因(RB1、TP53和PTEN)和同源重组(HR)修复基因(BRCA1、BRCA2和ATM)拷贝数改变(图2-4B),可明显观察到患者间和患者内的异质性。
图2-4 CTC检测数量与单细胞测序结果对比,及CTC的染色体间拷贝数图谱
在每例患者中,CTC谱通常是克隆性的,然而,某些基因区域的改变仅在一部分CTC中观察到,代表性图谱和对应的CTC图像如图2-5A所示。单个CTC中抑癌基因RB1、TP53和/或PTEN的联合缺失与NE标志物DLL3的较高表达(P<0.001)和AR的较低表达(图2-5B)相关。
图2-5 CTC中肿瘤抑制因子缺失和拷贝数曲线
循环肿瘤细胞(CTC)检测提供了研究整个细胞的独特机会,允许基于mRNA和蛋白质的分子生物学分析,因此,CTC可用于去势抵抗性前列腺癌,特别是NEPC的检测、预测治疗反应或监测疾病进展。这项研究对CTC进行单细胞测序分析,进而表征晚期前列腺癌患者的体内异质性,提供了关于神经内分泌表型作为一种复杂的治疗抵抗机制的见解。这项工作还进一步支持了检测潜在预测性生物标志物的可行性(如DLL3)。在未来,更大规模的研究或可阐明前列腺癌向NEPC转变过程中分子层面的变化。
该研究的局限性在于纳入患者数量较少,无法在不同组织学和治疗类型之间进行生存期内或生存期间分析。此外,该研究只关注了CTC中的CNAs,遗漏了AR、TP53和其他突变。最后,团队使用了低通量全基因组测序,在检测CNAs方面,尤其是小于100 kb的CNAs时受到了限制。
Transcriptomic profiling of single circulating tumor cells provides insight into human metastatic gastric cancer
人类转移性胃癌循环肿瘤细胞的单细胞转录组学分析
发表时间:2022年1月
发表期刊:Communications Biology
东京农工大学生物技术和生命科学学部Tomoko Yoshino团队发表了胃癌循环肿瘤细胞(CTC)的单细胞RNA-seq分析结果。团队通过凝胶细胞操作法(GCM)分离CTC进行研究,揭示了胃癌CTC转录组的异质性,以及EMT诱导CTC基因表达的模式。团队的发现提示通过CTC的分子特征来阐明胃癌的发生和转移机制的重要性,以及通过癌细胞基因表达模式区分患者,进行预后预测的可能。
循环肿瘤细胞(CTC)能够从原发肿瘤组织迁移到血管中,在单细胞水平上对CTC进行转录组分析提供了有关癌症转移生物学机制的关键见解,并有助于药物研发。然而,CTC单细胞转录组分析仅在数量有限的癌症类型中被报道,如多发性骨髓瘤、乳腺癌、肝细胞癌和前列腺癌。在此,我们报告了对胃癌单细胞CTC转录组的分析结果。我们采用抗原非依赖性策略从转移性胃癌患者中分离出CTC,其中涉及到CTC的尺寸依赖性恢复和单细胞分离技术。CTC的单细胞转录组图谱显示,大多数胃癌的CTC经历了上皮-间质转化(EMT),并显示出血小板粘附对EMT进展和获得化疗抵抗的贡献。总之,这项研究有助于利用CTC的特征来阐明胃癌的化疗耐药性和发生转移的机制。
胃癌是全球癌症死亡的第三大原因,大多数患者集中在亚太地区和发展中国家,转移性胃癌的5年生存率< 10%。胃癌切除后复发率高,大多数复发和转移病例化疗无效。胃癌中EpCAM阳性CTC的数量较低,CTC的上皮-间质转化(EMT)使得检测间质表型的胃癌CTC十分困难。最近有关胃癌CTC的RNA-ISH分析显示,间质CTC具有一定监测治疗反应的潜力。然而,该研究仅使用两个基因(波形蛋白和twist)定义间质CTC,胃癌CTC EMT的潜在机制仍不清楚。因此, CTC单细胞转录组分析(包括EMT诱导的CTC)对阐明胃癌CTC特性至关重要。
团队基于凝胶细胞操作法(GCM)分离CTC(图3-1A)。临床试验前,使用胃癌细胞系(SNU-1、NCI-N87和AGS)和肺癌细胞系(NCI-H1975)进行水凝胶包裹的单细胞全转录组扩增(WTA),以评价基于表面抗原非依赖性微腔阵列/凝胶细胞操作法(MCA/GCM)分离CTC的性能。小提琴图显示了癌细胞系和胃癌CTC的WTA产物的产量(图3-1B),所有的细胞系均获得足够的cDNA产量,可用于后续的RNA-seq分析(>10 ng/assay)。图3-1C显示了16个单细胞基因表达模式的聚类分析结果,基于GCM的方法和显微操作之间的基因表达模式没有差异,二者具有相似的性能。
图3-1 基于MCA/GCM的单细胞分离和基因表达分析
团队使用GAPDH基因的表达作为质控评估的标准,通过质控的49个细胞被定义为RNA质量合格的CTC候选细胞,团队随后对这49个CTC候选细胞、3个AGS细胞(胃癌细胞系)、3个NCI-N87细胞(胃癌细胞系)和6个SNU-1细胞(胃癌细胞系,3个分离自PBS的细胞,3个分离自血液)进行RNA-seq分析,得到约5M的原始测序数据。CTC测序数据与人类基因组的比对率为68.9 ± 17.4%,与单个癌细胞的原始测序数据(73.8 ± 22.9%)相当。
为了描述胃癌CTC的特征,团队首先评估了已知标志物的表达模式。图3-2说明了管家基因、胃癌基因标记、上皮标记基因、间质标记基因和干细胞/细胞增殖相关基因的表达。RHOA或CTNNB1在所有CTC中均有表达(47/47)。几乎所有的CTC都表现出上皮标记基因(KRT家族和EpCAM)的低表达和间质基因的高表达,如ZEB2(众所周知的EMT诱导因子之一)和SERPINE1。此外,23个CTC表达上皮基因,如KRT家族基因。
图3-2 胃癌相关标志物表达情况
大多数CTC表现出比细胞系更强的间质基因表达(图3-3A),CTC增殖标志物的表达远低于胃癌细胞系,且未检测到细胞周期进程中不可或缺的Ki67(MKI67)的表达,这表明CTC是一个生长阻滞的细胞群。一般而言,间质癌细胞的增殖潜能低于上皮癌细胞(图3-3B)。
图3-3 上皮和间质基因表达水平的散点图及EMT诱导和癌细胞增殖示意图
接下来,团队对CTC单细胞转录组进行分析,并基于表达模式的差异发现新的细胞亚群。图3-4A是一个统一流形近似和投影(UMAP)图,CTC大多聚类于A、B亚组,只有两个CTC属于C亚组,该聚类结果显示出CTC的生物学差异。图3-4B是显示每个亚组中过表达基因的热图,A亚组表达EMT相关转录因子,如ZEB2、MEF2D、GATA1、GATA2和转录偶联因子KMT2A,而B亚组则表达与血小板活化、聚集相关的基因,如ITGA2B、PF4、PPBP(CXCL7的亚型)(图3-5)。此外,TGFB1、SPARC等血小板相关基因也在亚组A中表达,表明亚组A和亚组B是血小板黏附的细胞。团队由此推断,A亚组中EMT相关基因表达、NFKIB表达是由于与血小板接触造成的。这些结果表明,胃癌CTC的血小板粘附是EMT的发生机制。
在包括癌细胞系在内的C亚组中,许多与代谢途径和上皮标志物相关的基因被检测为过表达基因,因此C亚组由主动代谢细胞组成,其中的CTC不表达血小板相关基因,却能够高表达A、B亚组中不表达的EpCAM、KRT8、KRT18上皮标志物(图3-5)。这表明C亚组的CTC与A、B亚组的CTC具有完全不同的特征。C亚组患者采血后一个月内死亡,提示根据癌细胞基因表达模式将患者分类能够有效预测胃癌患者的预后。
图3-4 胃癌CTC聚类及各亚组基因过表达情况
图3-5 各亚组相关基因表达的小提琴图
总结:
这项研究构建了一种基于表面抗原非依赖性微腔阵列/凝胶细胞操作法(MCA/GCM),从96%(26/27)的患者中分离胃癌循环肿瘤细胞(CTC),并用于下游单细胞RNA-seq分析。通过这套流程,研究人员揭示了胃癌CTC转录组的异质性,并发现大多数胃癌CTC是EMT转化,由血小板黏附信号转导的细胞。研究还发现了一系列可用于胃癌预后预测的有效标志物,提示了针对胃癌细胞基因表达类型进行患者分类对于预后预测的重要性。该研究的不足在于,在富集得到的CTC中,约有一半是低质量细胞,未获得扩增产物或管家基因的表达,且质控通过率远低于癌细胞系,因此,该CTC富集过程仍需进一步优化。
晶准医学成立于2018年,落户大湾区,坐落于深圳坪山海科兴战略新兴产业园和香港科学园,是一家集精准医疗液体活检技术研发、产品转化、生产、销售以及检测服务为一体的国家高新技术企业。公司拥有国际先进、自主知识产权的微流控技术与核酸检测技术,为肿瘤液体活检提供全方位的精准诊断产品、方案以及服务。晶准医学在全国范围内率先推出“全方位肿瘤液体活检整体解决方案”,致力于提供高效和精准的个体化肿瘤液体活检检测产品和服务,实现肿瘤早诊早筛、精准诊断与实时监测。
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晶准医学荣誉
▪2015年教育部自然科学二等奖
▪2016年获药明康德生命化学奖
▪2019年日内瓦国际发明展(金奖)
▪2019年亚洲国际创新大奖(金奖)
▪2019年21届中国国际高交会优秀产品奖
▪2019年深圳市创新创业大赛决赛
▪2019年工信部国际创新创业大赛香港季军
▪2019年第八届中国创新创业大赛行业总决赛
▪2019年德勤《香港明日之星企业 (Hong Kong Rising Star) 》
▪2020年第三届粤港澳大湾区生物科技创新企业50强——“先锋企业”
▪2021年第四届粤港澳大湾区生物科技创新企业50强——“先锋企业”和“最受欢迎企业”
▪2022年KPMG全球创新科技大赛中国赛区亚军
▪2022年ZAODX世界肿瘤早筛大会金筛奖·未来独角兽企业