文献解读 05| 《npj Breast Cancer》发表CTC ctDNA联合检测在转移性乳腺癌化疗监测和预后中的应用

法国居里癌症研究所于2021年9月在《npj Breast Cancer》杂志发表多中心前瞻性研究"COMET"相关结果,研究评估了转移性乳腺癌患者基线和化疗后循环肿瘤细胞(CTC)及循环肿瘤DNA(ctDNA)水平,认为CTC和ctDNA具有互不重叠、互相补充的临床价值,CTC联合ctDNA检测可以得到更加精确的预后信息,有助于患者生存预测和一线治疗策略的选择。
 
 
 
 

论文题图

 
背景介绍
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)是两种研究最广泛的循环生物标志物,然而,他们的临床意义大多是独立评估的,只有少数研究采用同一患者的血液进行两种标志物的对比研究。该项研究在HER2阴性转移性乳腺癌(MBC)患者治疗前和一线化疗4周后进行CTCs和ctDNA检测,并比较两种标志物在预后方面的作用。
 
研究设计
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
该研究是一项多中心前瞻性研究(COMET,NCT01745757),总共纳入了510名接受紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗的三阴性或激素受体(HR)阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者。研究的主要终点是治疗期间CTC的变化,在取得患者知情同意,研究进一步对ctDNA进行了分析。198例患者在基线时同时进行了CTC和ctDNA检测,1个化疗周期(4周)后,189例患者同时进行了CTC和ctDNA检测。
 
 
 
研究流程图
 
基线CTC和ctDNA检测结果
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
COMET入组的患者中,同时拥有基线CTC计数和ctDNA检测结果的患者(N=198进行分析,142例(72%患者CTC≥1/7.5mL血液98例(49%)患者CTC≥5/7.5mL血液NGS靶向的54个基因中,共检测出251个单核苷酸变异(SNV和78个插入/缺失。其中TP53和PIK3CA是突变频率最高的两个基因,TP53突变更常见于三阴性或3级乳腺癌患者中,PIK3CA突变则更常见于HR阳性患者。高比例ctDNA与高肿瘤分级、三阴性、体能状态的改变和大量转移位点有关,CTC则与小叶亚型、体能状态和肝转移/骨转移相关。
 

基线ctDNA变异频率

 
CTC计数与ctDNA检测的相关性
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
研究比较了ctDNA检测与CTC计数的预后价值。在基线时(N=198),82例(41%)患者检测到ctDNA且CTC≥5/7.5mL血液,35例(18%)患者未检出ctDNA且CTC<5/7.5mL血液,26例(13%)患者未检出ctDNA与CTC。分析发现基线CTC计数与ctDNA具有相关性(p<0.001)化疗4周后,189例患者获得CTC计数和ctDNA水平信息,其中25例(13%)患者检测到ctDNA且CTC≥5/7.5mL血液,94例(50%)患者未检出ctDNA与CTC,整体上来说,化疗后CTC和ctDNA的检出水平均小于基线值(p<0.0001),且仍具有相关性(p<0.001)
 
 
 

CTC计数与ctDNA检测之间的相关性

研究还对比了ctDNA有突变/无突变患者的CTC数量,发现具有KMT2C变异患者(N=16)CTC数量比无变异患者更少(p=0.007),而具有GATA3变异的患者(N=20)CTC数量则比无变异患者更多(p=0.07)。

检测到/未检测到KMTC2和GATA3变异患者的CTC计数对比

 
CTC和ctDNA的预后价值
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
研究发现,采用不同方式组合CTC和ctDNA对病理预后模型具有较高的附加价值,其中PFS病理预后模型包括HR状态、转移数量、肿瘤等级和无转移间隔(CP model #1);OS病理预后模型包括HR状态、肿瘤等级和转移数量(CP model #2)。对于PFS预后模型,在基线CTC基础上增加ctDNA将明显增加病理预后模型的性能(p=0.004);对于OS预后模型,基线CTC(p=0.008)和ctDNA(p<0.000)均明显增加病理预后模型的准确性。在化疗后4周时,按照CTC<5或>5、ctDNA可检测或不可检测分组得到了最好的拟合效果,证明CTC和ctDNA标志物具有互不重叠、互相补充的临床有效性。
 

CTC和ctDNA对预后模型的附加价值

综合以上分析,研究得出PFS、OS的最佳预后模型:包括肿瘤亚型(三阴性 vs 其他)、肿瘤分级(3级 vs 其他)、基线时的ctDNA等位变异基因频率(每增加10%)和4周时的CTC计数(≥5CTC/7.5mL血液)。

PFS和OS的多变量分析

基线和4周后CTC联合ctDNA检测的OS、DFS曲线图

 
总结
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
该项多中心前瞻性研究表明CTC和ctDNA两种血液生物标志物具有互不重叠、互相补充的临床有效性。基线时CTC和ctDNA的检出率将有助于患者生存预测和一线策略选择,ctDNA等位变异基因频率和第一个化疗周期(4周)后的CTC计数可作PFS和OS预后模型的重要组成,化疗后CTC计数似乎优于ctDNA,可用于疗效监测。总而言之,这项研究表明CTC和ctDNA应被视为能够为临床提供互补信息的生物标志物
该研究的局限在于使用CellSearch方法进行CTC筛分富集,可能漏检非上皮型的CTC。另外,用于分析ctDNA的NGS Panel较小,等位基因频率低于0.5%时,检测灵敏度可能受到一定限制。
 

参考文献:

[1] Bortolini Silveira A, Bidard FC, Tanguy ML, et al. Multimodal liquid biopsy for early monitoring and outcome prediction of chemotherapy in metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):115. Published 2021 Sep 9. doi:10.1038/s41523-021-00319-4

 

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